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한경아 박사 (리서치펠로우) 논문이 The Journal of Neuroscience에 게재
Name : 관리자 | Date : 2018.06.25 09:59 | Views : 6619

한경아 박사 (리서치펠로우) 논문이 The Journal of Neuroscience에 게재

 

 

 

  우리 전공 한경아 박사 (리서치펠로우, 엄지원 교수 연구실 소속)가 제1저자로 수행한 시냅스 신경정보 신호전달 기전 관련 연구가 세계적인 신경과학 전문학술지인 The Journal of Neuroscience에 온라인 게재되었습니다 (6월 22일; http://www.jneurosci.org/content/early/2018/06/22/JNEUROSCI.0672-18.2018).

The Journal of Neuroscience는 Neuron, Nature Neuroscience과 함께 Nature Index Journal에 등재된 3대 주요 신경과학 전문학술지로서 신경과학분야의 표준 저널로서, 이번 논문은 DGIST 내부 연구결과가 최초로 본 학술지에 게재된 것이다.

 
  우리 뇌는 셀 수 없이 많은 신경세포로 이루어져 있으며, 각 신경세포는 시냅스 (synapse)를 통해 다양한 신경회로 (neural circuit)를 형성하여 뇌 기능을 관장한다. 시냅스는 흥분성 시냅스 (excitatory synapse) 및 억제성 시냅스 (inhibitory synapse)로 구분되며, 이들 시냅스의 균형있는 작동에 의하여 뇌기능을 정상적으로 매개한다. 최근 들어 신경세포 막에 존재하는 시냅스 접착단백질 (synaptic adhesion molecule)에 의한 시냅스가 형성, 유지, 소멸되는 기전들이 조금씩 알려져 있으나 아직까지 이들을 통합적으로 조절하는 신호전달경로는 잘 알려져 있지 않았다.

 

 
 고재원 교수 연구팀은 시냅스 및 신경회로 발달을 매개하는 다양한 시냅스 접착단백질들을 발굴하고 이들 단백질들이 어떻게 신경세포간의 인식 (recognition)을 유도하고, 외부신호를 신경세포 내부로 전달, 정보를 처리 (processing)하는 자세한 분자 경로들을 탐색해왔다.

 

 
 고재원 교수 연구팀은 DGIST ·인지과학전공 엄지원 교수 연구팀과의 긴밀한 공동연구를 통해 지난 5년간 흥분성 시냅스 접착단백질 중 하나인 PTPσ 단백질 기능을 연구해왔다. 특히 PTPσ 단백질의 리간드 단백질들을 다수 동정하고, 이들 단백질 상호작용을 통한 시냅스 구조 및 기능을 제어하는 기전들을 규명해왔다.

 

 
 본 연구에서는 PTPσ 단백질의 다양한 돌연변이 (mutants), 결실 (deletion), 선택적 스플라이싱 변종 (alternative splicing variants) 등을 제작하여 체계적인 구조-기능 연구를 수행, PTPσ 단백질이 어떻게 구체적으로 다양한 리간드 단백질들간의 상호작용에 의한 신경정보를 신경세포 내부로 전달하는지 해마 신경배양세포 (cultured hippocampal neuron) 시스템에서 살펴보았다. 그 결과 PTPσ 단백질과 특정 골격 단백질들 간의 상호작용이 중요함을 발견하였다. 특히, PTPσ의 특정 기질 (substrate)들이 같이 작동하여, 정상적인 타이로신 신호전달기전이 시냅스 생성에 필요함 과정임을 제안하였다.

 

 
 흥미롭게도 PTPσ 단백질과 구조적으로 유사한 PTPδ 단백질은 흥분성 시냅스 대신 억제성 시냅스 발달을 선택적으로 매개하는 것으로 보여 이들 단백질들이 시냅스 특이성 (synaptic specificity)을 매개하는 핵심인자가 될 수 있을 가능성도 제시하였다. 또한 이들 단백질들과 결합하는 다양한 단백질들이 자폐 (autism), 조현증 (schizophrenia), 우울증 (depression) 등과 연관성이 있음이 최근 차세대 염기서열법을 기반으로 한 대규모 인간유전학 연구들을 통해 제시되고 있어, 이번 연구는 이들 뇌질환들의 병인을 이해하는데 큰 도움을 줄 것으로 기대된다.

 

 
고재원 교수는 최근 연구결과들을 보면 PTPσ 단백질은 전시냅스 핵심단백질 중 하나인 neurexin 단백질과 함께 다양한 시냅스 접착단백질들과의 상호작용을 제어하는 콘트롤 스위치 (control switch) 역할을 수행하여 신경회로 발달을 관장하는 허브 단백질로 점점 인식되고 있다면서, “관련 연구를 우리 연구그룹이 세계적으로 리딩하고 있는 만큼 앞으로 심화연구를 지속적으로 수행하여 시냅스 및 신경회로 발달을 매개하는 핵심 분자원리를 도출할 수 있도록 하겠다고 각오를 밝혔다.

 

  이번 연구는 DGIST 뇌 ·인지과학전공 고재원 교수 (교신저자), 엄지원 교수, 일본 신슈 의과대학 Tabuchi 교수 연구팀, 한국기초과학지원연구원 김진영 박사가 공동연구자로 참여했습니다.

 

 

 

 

 

연 구 결 과 개 요

 

PTPσ drives excitatory presynaptic assembly via various extracellular and intracellular mechanisms

Kyung Ah Han, Ji Seung Ko, Gopal Pramanik, Jin Young Kim, Katsuhiko Tabuchi, Ji Won Um and Jaewon Ko.

(Journal of Neuroscience, 22 June 2018, 0672-18; DOI: https://doi.org/10.1532/JNEUROSCI.0672-18.2018)

 

LAR-RPTP (leukocyte common antigen-related receptor protein tyrosine phosphatases) 단백질 군은 척추동물 내에서 3가지 단백질들로 구성되어 있는 최근 각광받고 있는 시냅스 조절자 (synapse organizer)로서, 본 연구를 통해 PTPδ 단백질은 억제성 시냅스, PTPσ 단백질은 흥분성 시냅스 발달을 특이적으로 매개함을 밝혔다. 다양한 PTPσ 발현벡터들을 제작하여 체계적으로 해마 신경배양세포 시스템에서 적용한 결과 extracellular mechanism intracellular mechanism 모두 전시냅스 발달을 조직화하는데 필수적임을 증명하였다. 또한, 신경세포 내부에서 다양한 골격 단백질 (scaffold protein) 및 기질 단백질 (substrate)들과의 상호작용이 PTPσ 단백질이 흥분성 시냅스 발달을 매개하는데 필요함을 증명하였다. 이러한 실험적 증거들은 기존 neurexin 단백질에 의한 전시냅스 생성 유도 기전과는 다르며, 서로 다른 시냅스 조절자들 간에 상이한 메커니즘을 통해 시냅스 특이성 (synaptic specificity)을 매개할 수 있는 주요 가설을 지지하는 것이다.

 

 

 

 

 

연 구 결 과 문 답

이번 성과

무엇이 다른가

 

기존 시냅스 접착단백질 연구들은 대부분 신경세포 외부에서 일어나는 리간드-수용체 결합 및 관련 제어 기전에만 집중되어 있었으나, 본 연구는 시냅스 접착단백질의 활성화에 따른 이후 신경세포 내부에서 일어나는 다양한 단백질들의 조직적 협동에 의한 시냅스 조립 (synaptic assembly) 과정을 살펴본 연구임. 이를 통해 신경세포 내 신호전달경로를 규명할 수 있었음.

 

 

 

어디에

쓸 수 있나

 

시냅스 접착단백질들은 뇌 신경세포, 더 나아가 교세포 등 모든 뇌세포 간의 연결회로 패턴을 결정하는데 가장 중요한 인자로 인식되고 있어서, 본 연구결과는 신경회로 형성, 유지, 소멸 등의 보편적 분자기전을 확립하고 다양한 신경회로 context에 폭넓게 적용할 수 있을 것으로 생각됨.

 

 

 

 

실용화까지

필요한 시간과

과제는

 

본 연구결과의 주요 타겟 유전자인 PTP 단백질들은 예쁜꼬마선충에서부터 인간에 이르기까지 진화적으로 보존되어 있어서 관련 연구결과들은 보편적으로 동물 시스템에서 적용될 수 있는 기본 원리일 수 있음. PTP 단백질들 및 결합단백질들 대부분 자폐 등 임상적 연관성이 높고 현재 진행중인 낙아웃 마우스 연구결과들이 유망하여, 이들 결과들이 나오는 시점에서 실질적 실용화 가능성을 제고할 수 있을 것으로 생각됨.

 

 

 

연구를 시작한 계기는

 

외부 신경정보가 신경세포 내에서 처리되는 분자 기전 규명은 오랫동안 시냅스 접착 연구분야에서 풀리지 않은 숙제였음. 따라서 연구책임자가 독립적인 연구를 시작한 약 7년 전부터 관련 주제 연구를 시작했음. 앞으로 다양한 시냅스 접착단백질들에 의한 신호전달 기전 이해가 후속적으로 이루어져 통합적 분자기전 확립이 필요함.

 

 

 

 

어떤 의미가 있는가

 

시냅스 접착단백질 관련 기초 신경과학 진보에 기여하였음.

 

 

 

꼭 이루고

싶은 목표는

 

다양한 시냅스 접착경로, 신호전달 기전 이해를 통한 신경회로 발달 기전 이해 제고, 이를 통한 신경회로 기능 이상으로 발병하는 뇌질환 치료 개념 제시

 

 

 

 

 

그 림 설 명

[그림 1]  PTPσ 단백질에 의한 시냅스 생성 기전 유도 분자 모델 모식도

 

   

(A) 본 연구를 통해 흥분성 전시냅스 신경세포 막에 존재하는 PTPσ 단백질이 후시냅스 신경세포 막에 존재하는 다양한 리간드들과의 상호작용에 의해 활성화되어 신경세포 내부에 관련 신경정보를 전달하여 전시냅스 기능을 매개한다. 이 때 Liprin-alpha, N-cadherin, p250GAP과 같은 골격단백질, 기질단백질들과의 상호작용이 필수적이다.

(B) 이와는 달리 또 다른 전시냅스 신경세포 막에 존재하는 Neurexin 단백질은 후시냅스 리간드들과의 상호작용을 통해 활성화되면 간접적으로 공동수용체 (co-receptor)를 통해 전시냅스 기능을 매개한다. 흥미롭게도 PTPσ 단백질과 마찬가지로 Liprin-alpha 단백질을 필요로 하나, 구체적인 공동수용체 정체는 아직까지 미지로 남아 있다.

 

 

 

[붙임 2] DGIST ·인지과학전공 고재원 교수 프로필

 

 

성 명 : 고 재 원 (高 載 沅 / Jaewon Ko)

현 직 : DGIST ·인지과학전공 부교수

출생년도 : 1978

연 락 처 : 053-785-6154 / jaewonko@dgist.ac.kr

학력사항

2005년 한국과학기술원 (KAIST) 생명과학과 (이학박사)

2002년 한국과학기술원 (KAIST) 생명과학과 (이학석사)

2000년 한국과학기술원 (KAIST) 생물학과 (이학사)

주요경력

2017~현재 DGIST ·인지과학전공 부교수 (영년보장)

2011~2017년 연세대학교 생화학과 조교수, 부교수

2008~2011년 미국 스탠포드 의과대학 박사후연구원

2007~2008년 미국 사우스웨스턴 텍사스주립대학 박사후연구원

2005~2007KAIST 자연과학연구소, 연수연구원

주요

학술 업적

(최근 5)

억제성 시냅스 접착단백질 최초 3차원 구조 규명 (Neuron, 2017)

흥분성 시냅스 접착단백질 LRRTM3 기작 규명 (Cell Rep, 2016)

헤파란 설페이트 단백질의 시냅스 기작 규명 (PNAS, 2015)

흥분성 시냅스 접착단백질 구조 및 신규 분자기전 규명 (Nat Commun, 2014)

신규 시냅스 접착단백질 동정 및 기능 연구 (Cell Rep, 2014)

흥분성-억제성 시냅스 균형 유지 분자기전 규명 (PNAS, 2013)

신규 억제성 시냅스 음성인자 규명 (PNAS, 2013)

주요 상훈

2017 최우수학술상, DGIST

2017 창립멤버, 한국차세대한국과학기술한림원

2016 대통령 포상 젊은과학자상, 한국과학기술한림원/미래창조과학부

2016 한국을 빛낼 젊은 과학자 30, 포항공대/동아일보

2014 아산의학상 젊은의학자상, 아산사회복지재단

2013 한림선도과학자, 한국과학기술한림원

2011 청암과학펠로우, 포스코 청암재단

 

 

 

 

 

 

 

 

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