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[서진수 교수님 연구실]사람 유래 만능줄기세포를 이용하여 APOE4 성상교세포에 의한 알츠하이머 치매 발병 기전 제시
Name : 관리자 | Date : 2021.08.30 09:00 | Views : 1095

사람 유래 만능줄기세포를 이용하여 APOE4 성상교세포에 의한 알츠하이머 치매 발병 기전 제시

 

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APOE4 유전형을 갖는 성상교세포가 콜레스테롤의 과도한 분비를 통해 신경세포의 아밀로이드 베타 생성 증가를 유도한다는 근거를 최초로 제시함으로써 알츠하이머 치매 유발 위험인자인 APOE4 대한 새로운 연구방향 제시


 


 

DGIST ×인지과학전공 서진수 교수 연구팀이 알츠하이머 치매(Alzheimer’s disease) 유발 인자인 APOE4 갖는 성상교세포(Astrocyte) 신경세포(neuron) 지질 뗏목(lipid raft) 형성을 증가시킴으로써 알츠하이머 발병에 기여할 있다는 것을 최초로 밝혔다.

 

신경세포 세포막에 주로 존재하는 아밀로이드 전구단백질(APP, Amyloid precursor protein) b-secrease g-secretase 의하여 잘리게 되면 아밀로이드 베타(Amyloid beta) 생성하는데, 아밀로이드 베타의 과도한 축적은 세포들에 유해한 영향을 주며 이는 알츠하이머 치매의 주요 기전으로 알려져 있다.   

 

그동안 수행된 알츠하이머 치매의 유전적 요인에 대한 연구를 통해, APOE4 유전형을 갖을 경우 일반적으로 관찰되는 APOE3 유전형 보유자에 비해 알츠하이머 치매에 걸릴 확률이 5~10 증가 한다고 알려져 있다. APOE4 병리적 역할에 대하여 많은 연구가 진행되었지만 아직까지 APOE4 유전형이 어떠한 방식으로 알츠하이머 치매 발병에 기여하는지 완벽히 설명하기 부족한 실정이다. 특히 APOE4 유전형은 실험동물에서 관찰되지 않기에 정확한 모델을 제작하고 활용하는 것에 한계가 있었다.

 

연구팀은 사람에게서 유래한 만능 줄기세포(human-induced pluripotent stem cells) 유전자 가위(CRISPR/Cas9 genome editing) 기술을 적용하여 APOE4 혹은 대조군 APOE3 유전형을 보유한 세포를 제작한 이들을 뇌에 존재하는 성상교세포와 신경세포로 분화시켰다. 먼저 APOE4 유전형을 갖는 성상교세포가 대조군에 비해 콜레스테롤을 많이 분비하는 것을 확인하였고, 이렇게 과도하게 분비된 콜레스테롤이 신경세포 세포막의 지질 뗏목 영역을 증가시킴을 관찰하였다. 연구팀은 증가된 지질 뗏목 위에 아밀로이드 전구단백질이 많이 위치하게 되면서 아밀로이드 베타 생성이 증가함을 확인하였고, 콜레스테롤 양을 조절함으로써 이러한 아밀로이드 베타 생성이 억제 혹은 유도됨을 통해 이러한 변화가 필요충분조건이 됨을 밝혔다.

 

서진수 교수는 이번 연구를 통하여 APOE4 유전형과 성상교세포가 신경세포의 아밀로이드 베타 생성에 기여하는 과정을 밝힘으로써 알츠하이머 치매 연구에 대한 새로운 방향성을 제시하였다 확장된 연구를 통하여 새로운 치료 타겟 제어 방법을 제시할 있을 것으로 기대한다.” 밝혔다.

 

이번 연구성과는 DGIST ×인지과학전공 이세인 박사과정 학생이 1저자로, 뉴바이올로지전공 문대원 석좌교수 연구팀이 공동연구자로 참여하였으며 국제학술지 ‘Stem Cell Reports’ 8 26 온라인 게재됐다. 연구는 한국연구재단의 세종과학펠로우십, 신진 중견연구자 사업, 뇌과학원천기술개발사업, 포스코 청암 사이언스 펠로우십 지원을 받아 수행됐다.

 

 

 

 

연구결과개요

 

APOE4-carrying human astrocytes oversupply cholesterol to promote neuronal lipid raft expansion and Ab generation

 

Se-In Lee, Woojin Jeong, Heejin Lim, Skhee Cho, Hyein Lee, Yonghee Jang, Joonho Cho, Simsung Bae, Yuan-Ta Lin, Li-Huei Tsai, Dae Won Moon, and Jinsoo Seo

 

(Stem Cell Reports, published on August 26, 2021)

 

 

APOE4 유전자는 알츠하이머 치매를 일으키는 가장 강력한 유전적 위험인자 하나이다. 성상교세포에서 주로 발현되는 APOE4 어떻게 병리적 현상을 일으키는지는 가장 중요한 질문이나 적합한 실험모델을 만드는데 한계가 있어 아직 해답을 찾지 못하고 있다. 연구에서는 사람 유래 만능줄기세포와 유전자 가위 기법을 사용하여 APOE4 그리고 대조군인 APOE3 유전형을 갖는 뇌세포를 제작하고, 신경세포의 아밀로이드 베타 생산에 대한 APOE4 성상교세포의 역할을 탐색하였다. 결과 APOE4 성상교세포에서 과도한 콜레스테롤이 분비되고 이것이 신경세포 아밀로이드 베타 분비의 증가 원인이 됨을 관찰하였고, 나아가 APOE4 성상교세포로부터 증가된 콜레스테롤 분비가 신경세포 세포막의 지질 뗏목 형성을 증가시킴으로써 이러한 변화를 유발한다는 것을 발견하였다.

논문 바로보기 https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(21)00383-0

 

 

연구결과문답

 

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
  연구에서는 사람에서 유래된 만능줄기세포와 유전자 가위 기법을 통해, 알츠하이머 치매의 가장 강력한 유전적 위험인자인 APOE4 연구하기 위한 사람 뇌세포 모델을 구현해냈다는 점에서 의의가 있다. 이를 바탕으로 우리는 APOE4 성상교세포에서 과도하게 분비되는 콜레스테롤에 의해 신경세포의 아밀로이드 베타 생성이 촉진될 있다는 것을 최초로 밝혔다.

 

Q. 연구의 의미는?

 이번 연구는 APOE4 유전형과 성상교세포가 신경세포의 아밀로이드 베타 생성에 기여하는 과정을 밝힘으로써 알츠하이머 치매 연구에 대한 새로운 방향성을 제시하였다. 앞으로 확장된 연구를 통하여 새로운 치료 타겟 방법을 제시할 있을 것으로 기대한다.

 

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?

 먼저 APOE4 성상교세포에서 콜레스테롤이 과도하게 분비되는지 기전을 명확히 밝혀야 한다. 또한 신경세포에서의 아밀로이드 베타 생성 제어를 위해 지질 뗏목에서의 아밀로이드 전구단백질과 b-secrease, g-secretase와의 상호작용에 대한 더욱 깊은 이해가 필요하다.

 

Q. 연구를 시작한 계기는?

 2018년도 Neuron논문에 발표한 선행 연구에서 연구진은 APOE4 성상교세포에서의 비정상적 콜레스테롤 증가를 우연히 관찰하였는데, 이러한 변화가 주변의 신경세포가 아밀로이드 베타를 생성하는데 어떠한 역할을 것인지 의문을 갖고 연구를 시작하였다.

 

Q. 향후 목표는?

 이번 연구에서 신경세포의 지질 뗏목내 콜레스테롤 변화를 직접적으로 관찰하기 위해 ToF-SIMS 통한 세포막 분석기술을 이용하였다 (뉴바이올로지전공 문대원 석좌교수 연구팀과의 협업을 통해 이루어졌다). 현재 기술에 단백질 염색 기술을 접목하여 세포막 단백질들의 지질 뗏목내 위치를 분석하는 연구를 진행하고 있으며, 이를 통해 알츠하이머 치매에서 아밀로이드 베타 생성이 촉진되는 원인을 보다 정확하게 이해하고 이를 효율적으로 제어하는 방법을 제시할 있을 것이다.

 

 


그림설명

 

ApoE4 성상교세포에서 분비되는 물질들 중 과도한 양의 콜레스테롤이 포함되어 있고, 이는 주변 신경세포로 전달되어 세포막 지질 뗏목의 형성을 촉진한다. 지질 뗏목의 확장은 아밀로이드 전구단백질의 세포막 발현양을 증가시키고 아밀로이드 베타 생성을 촉진하는 원인이 된다.

 


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