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Global riactice Leader's in Brain Science

[엄지원 교수님, 고재원 교수님 연구실]불안행동을 조절하는 뇌 속 시냅스 단백질의 작동 원리 규명
Name : 관리자 | Date : 2021.07.21 10:28 | Views : 200


DGIST 뇌‧인지과학전공 고재원‧엄지원 교수 공동연구팀, 뇌신경회로 내 억제성
시냅스 신경전달 조절 메커니즘 밝혀내
불안장애, 우울증 등 뇌정신질환 치료제 개발을 위한 신규 바이오마커 제시

 

[(왼쪽뒤부터 시계방향)DGIST 뇌·인지과학전공 엄지원 교수, 고재원 교수, 석박사통합과정 김승준, 김진후, 박동석 학생]

 

 DGIST ·인지과학전공 고재원 교수, 엄지원 교수 공동연구팀이 뇌 신경회로 내 억제성 시냅스 신경전달을 조절해 불안장애를 교정할 수 있는 신규 후보표적을 발견했다고 21() 밝혔다. 이번 연구 성과는 불안장애를 수반하는 뇌 정신질환인 우울증이나 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 등 신규 치료제 개발을 위한 새로운 연구 방향을 제시할 것으로 기대된다.

 시냅스는 신경정보를 빠르고 정확하게 전달하는 특별한 창구로 작동하며 모든 뇌기능을 관장한다. 시냅스는 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스로 구분되는데, 이들 시냅스는 뇌기능이 정상적으로 작동할 수 있도록 서로 길항적으로 작용해 신경회로 네트워크의 균형을 유지한다. 특히 특정 영역의 억제성 시냅스가 망가질 경우 기억력 감퇴, 자폐증, 우울증 등이 발생하며, 이러한 메커니즘이 어떻게 조절되는지 확립된 분자 원리가 없었다.

 이에 고재원‧엄지원 교수 공동연구팀은 지난 2016년 억제성 시냅스 단백질인 IQSEC3를 최초 발굴했다. 또한 지난해에는 IQSEC3가 기억, 학습 등 뇌의 고등기능을 매개하는 부위인 해마 치아이랑(hippocampal dentate gyrus) 신경회로 활성과 소마토스타틴(somatostatin) 펩타이드 양을 조절해, 억제성 시냅스 발달을 조절하는 핵심 인자임을 규명한 바 있다. 이러한 연구결과를 바탕으로 이번 연구에서는 IQSEC3 단백질이 외부자극에 반응해 억제성 시냅스 발달을 매개하는 핵심 전사인자인 Npas4 단백질의 하위 인자로 작동하면서, 뇌의 해마 영역 내 소마토스타틴을 분비하는 특정 억제성 신경세포의 시냅스 신경전달을 조절함을 증명했다.

 또한 연구팀은 화학유전학(chemogenetics) 기법을 통해 상위 인자인 Npas4와 하위인자인 IQSEC3의 작동경로가 뇌 속 억제성 신경세포 활성을 관장해 불안 행동을 조절함을 규명했다. 특히 IQSEC3 단백질이 신경세포들의 활성을 억제하는 신경전달물질인 가바(GABA)의 분비를 촉진하여 해마 내 네트워크 활성 조절을 통한 특정 행동을 제어하는 신규 메커니즘을 제시했다.

 DGIST 고재원 교수는 엄지원 교수팀과의 지속적인 공동연구를 통해 IQSEC3 단백질이 뇌 억제성 신경회로 활성을 조절하는 일관된 단서들을 꾸준히 확보하고 있다라며, “본 연구는 IQSEC3이 흥분성-억제성 균형을 유지하는 핵심 인자로서 작동하는 새로운 규칙을 규명해, 불안장애 등 뇌정신질환의 치료제 개발에 도움을 줄 수 있을 것으로 소감을 밝혔다.

 이번 연구성과는 DGIST ·인지과학전공 김승준, 박동석, 김진후 석박사통합과정생이 공동 제1저자로 참여했으며, 국제학술지 셀 리포트(Cell Reports)’ 20일자 온라인 게재됐다. 아울러 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 뇌과학원천기술개발사업’, ‘중견연구사업’, 그리고 대구경북과학기술원의 미래선도형특성화연구의 지원을 받아 수행됐다.

 

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연구결과개요

Npas4 Regulates IQSEC3 Expression in Hippocampal Somatostatin Interneurons to Mediate Anxiety-like Behavior

Seungjoon Kim, Dongseok Park, Jinhu Kim, Dongwook Kim, Hyeonho Kim, Takuma Mori, Hyeji Jung, Dongsu Lee, Sukyung Hong, Jongchul Jeon, Katsuhiko Tabuchi, Eunji Cheong, Jaehoon Kim, Ji Won Um, and Jaewon Ko

(Cell Reports, 20th July 2021)

 

신경활성 변화에 따른 억제성 시냅스 가소성은 정상적인 뇌기능에 중요하다. 하지만 이에 관한 분자기전은 아직까지 잘 알려져 있지 않았다. IQSEC3 단백질은 기존 연구를 통해 gephyrin 골격 단백질과의 결합 및 ADP-ribosylation factor (ARF) GTP 결합을 촉진하는 활성을 통해 억제성 시냅스 발달을 매개하는 인자로 알려져 있었다. 본 연구에서는 저자들은 Npas4 전사인자가 억제성 시냅스 특이적으로 작동하는 IQSEC3 단백질의 발현을 조절하는 연구결과를 확보하였다. 흥미롭게도 감각, 인지, 운동, 사회적 자극을 증가시킬 수 있는 환경 (enriched environment)에 마우스를 단기간 사육하면 해마 CA1 영역 내 stratum oriens 층에 발현하는 소마토스태틴 억제성 신경세포에서 IQSEC3 단백질 발현이 증가하였으며, Npas4 낙아웃 마우스에서는 이런 현상이 관찰되지 않았다. Npas4 단백질을 소마토스태틴 억제성 신경세포에서 선택적으로 삭제시키면 해당 세포 내 억제성 신경전달이 감소하는데, IQSEC3을 발현시키면 감소한 억제성 신경전달이 회복된다. 또한 소마토스태틴 억제성 신경세포 특이적 낙아웃 마우스에서 보이는 감소된 불안행동도 IQSEC3를 발현시키면 회복된다. 본 연구결과는 IQSEC3 단백질이 Npas4 전사인자 및 ARF 활성에 의해 특정 억제성 신경회로 활성을 조절하여 흥분성-억제성 균형 및 불안행동을 조절하는 핵심 인자임을 증명하였다.

 

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연구결과문답

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?

본 연구는 억제성 시냅스 특이 단백질인 IQSEC3이 전사인자인 Npas4의 하위인자로 특정 신경세포에서 작동하여 뇌신경회로 활성을 조절하여 불안행동을 제어할 수 있는 실험증거를 처음으로 제시하였음.

Q. 어디에 쓸 수 있나?

억제성 시냅스 발달을 제어하는 신규 신호전달 경로 활성을 정교하게 조절할 수 있는 신규 바이오마커 발굴을 통해 다양한 뇌정신질환 치료에 필요한 창의적 개념 제공

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?
다양한 뇌영역의 신경회로 및 시냅스에서 IQSEC3 단백질 기능의 체계적 검증이 완료되어 분자수준에서의 완전한 이해가 필수적임. 이와는 별도로 뇌전증 환자 유래 유도만능줄기세포주 활용을 통해 실용화까지의 시간 단축이 가능할 것으로 기대함.

Q. 연구를 시작한 계기는?
본 연구진은 지난 2016년 억제성 시냅스 단백질인 IQSEC3를 발굴하고, 이후 5년간 해마 내 다양한 신경회로에서 해당 단백질이 작동하는 기전을 규명해왔음. 2020 2월에 셀리포트지에 발표한 해마 치아이랑 신경회로 관련 연구와 동시에 해마 CA1 영역에서 병렬적으로 연구를 진행하였음.

Q. 어떤 의미가 있는가?
IQSEC3 단백질이 해마 내 특정 억제성 신경세포 내 억제성 시냅스 신경전달을 매개하여 불안행동을 조절하는 신규 기전을 제시하였음. 특히 다양한 뇌영역에서 작동하는 Npas4 전사인자와 연계된 신호전달 경로를 규명함으로써 관련 뇌질환 병인 제어에 보다 정교한 전략 제시가 가능하게 됨.

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?

뇌기능을 매개하는 신경회로들은 이를 구성하는 다양한 시냅스 특성에 의해 조절되며, 시냅스 특성의 정교한 조절기전이 망가질 경우 뇌질환 발병과 이어짐. 본 연구진은 시냅스 접착단백질과 접착신호를 신경세포 내부로 전달하는 다양한 골격신호단백질들을 연구하고 있으며, 이들 기능을 명확히 규명하여, 궁극적으로 난치성 뇌질환 치료법 개발에 개념적인 진보를 제공하고자 함.

 

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그림 설명

[그림] 불안행동을 조절하는 억제성 시냅스 단백질 IQSEC3의 작동 기전 

 

불안행동을 조절하는 뇌 속 시냅스 단백질의 작동 원리 규명 이미지2

 

(그림설명) 감각, 인지, 운동, 사회적 자극을 증가시킬 수 있는 환경 (enriched environment)에 마우스를 사육하면 해마 CA1 영역의 특정 층 (stratum oriens layer)에 위치한 소마토스태틴 억제성 신경세포에서 Npas4 단백질과 함께 IQSEC3 단백질 발현이 증가하여 억제성 신경전달을 촉진시킴. 이를 통해 해마 CA1의 흥분성 신경세포의 활성이 음성적으로 조절되며, 불안행동을 매개함.

 

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