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엄지원 교수, 고재원 교수 공동연구실 '뇌 속 억제성 시냅스 조절 기전 규명...신규 뇌전증 치료제 개발 기대'
Name : 관리자 | Date : 2020.02.12 13:39 | Views : 159

뇌 속 억제성 시냅스 조절 기전 규명...신규 뇌전증 치료제 개발 기대

 

- DGIST 공동 연구팀, 억제성 시냅스 단백질 기능 조절을 매개하는‘소마토스타틴’역할 규명
- 뇌전증 등 다양한 난치성 뇌질환의 신규 치료 전략 제시

 

 뇌·인지과학전공 엄지원 교수(왼쪽)와 석박사통합과정 김승준(앞), 김현호(뒤) 학생 ⓒDGIST

 

DGIST 뇌·인지과학전공 엄지원 교수, 고재원 교수 공동연구팀이 억제성 시냅스1) 기능을 조절해 뇌전증을 치료할 수 있는 신규 후보표적을 발견했다고 12일(수) 밝혔다. 이번 연구 성과는 난치성 뇌질환 중 하나인 뇌전증 등의 신규 치료제 개발을 위한 새로운 연구 방향을 제시할 것으로 기대된다.

 뇌전증은 우리나라 인구의 1%에 이르는 높은 유병율을 보이는 뇌질환 중 하나로, 중추신경계의 약 30% 이상이 기존 약물치료에 잘 반응하지 않는 난치성 타입이다. 특히 고혈압, 당뇨병, 뇌출혈 등과 동반 발생하는 뇌전증 경련은 전체 인구의 10~15%에 달하며 다양한 원인에 의해 발생한다. 하지만 뇌의 어느 부분에서 시작되며, 어떻게 뇌의 다른 부위로 퍼져 나가고, 이에 따른 증상을 제어하는 구체적인 기전들에 대해서는 잘 알려져 있지 않았다.

 엄지원 교수 연구팀은 뇌질환과 연관된 억제성 시냅스의 발달을 매개하는 핵심 분자들을 꾸준히 발굴하고 그 기능을 연구해 왔다. 연구팀은 지난 2016년 억제성 시냅스 단백질인 IQSEC3를 최초로 발견했는데, 이번 연구에서는 IQSEC3 단백질이 기억, 학습 등 뇌의 고등기능을 매개하는 부위인 ‘해마 치아이랑(hippocampal dentate gyrus)’ 내 신경회로2) 활성을 조절하여 억제성 시냅스 발달을 매개하는 새로운 분자기전을 발견했다. 

 이를 규명하고자 IQSEC3 단백질을 없애주는 낙다운 (knockdown)3) 바이러스를 제작, 생쥐 해마 치아이랑에 주입했다. 생쥐는 심한 경련증세를 보이며 억제성 시냅스 숫자와 신경전달이 감소함을 확인했다. 이로써 IQSEC3 단백질이 억제성 시냅스 구조 및 기능을 매개하는 핵심 인자임을 규명했다. 

 또한 해마 치아이랑 내 다양한 신호를 전달하는 호르몬인 ‘소마토스타틴(somatostatin)’ 펩타이드양이 급격히 감소되어 있음을 발견했는데, 해당 세포에 소마토스타틴 펩타이드를 다시 주입할 경우 IQSEC3 결핍으로 발생했던 억제성 시냅스 기능 이상과 경련증세가 완전히 회복함을 확인했다.

 엄지원 교수는 “뇌신경세포 신경전달을 조절하는 소마토스타틴이 억제성 시냅스 발달을 매개하는 중요 단서를 찾았다”며 “뇌전증 뿐 아니라 흥분성-억제성 균형이 망가져 발생하는 다양한 난치성 뇌질환의 신규 치료 전략으로 이용될 수 있을 것”이라고 설명했다.

 이번 연구성과는 DGIST 뇌·인지과학전공 고재원 교수와 엄지원 교수가 공동 교신저자로, 김승준, 김현호 석박사통합과정 학생이 공동 제1저자로 참여했다. 아울러 본 연구는 권위 있는 국제학술지인 ‘셀 리포트(Cell Reports)’에 11일자 온라인에 게재됐으며, 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 뇌과학원천기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다. 

 

1) 억제성 시냅스(GABAergic synapse)  : 시냅스는 뇌속 신경세포 사이에서 신호가 전달되는 구조적 장소를 말하는데, 억제성 시냅스는 다른 신경세포로부터의 신호 전달을 억제함으로써 신경계의 고차적인 통합작용을 가능하게 한다.
2) 신경회로(neural circuit) : 뇌신경세포들이 특이적 패턴을 통해 물리적, 기능적으로 연결된 시냅스 (synapse)들의 총체. 신경회로의 숫자는 셀 수 없이 다양하며, 이들 신경회로 지도를 다양한 모델동물에서 완성하고자 하는 커넥톰 연구가 전 세계적으로 진행되고 있다. 
3) 낙다운(Knockdown:KD) : 유전자 발현 수준을 낮추는 유전기법 중 하나로 microRNA, shRNA, siRNA 등 다양한 RNA 간섭 기전들을 활용하여 생명과학 연구에 널리 사용되고 있다.

 

 

 

    연구결과개요

Loss of IQSEC3 Disrupts GABAergic Synapse Development and Decreases Somatostatin Expression in the Hippocampus
Seungjoon Kim, Hyeonho Kim, Dongseok Park, Jinhu Kim, Joohyeon Hong, Jae Seong Kim, Hyeji Jung, Dongwook Kim, Eunji Cheong, Jaewon Ko, and Ji Won Um
(Cell Reports, 11 Feb 2020)

 게피린 (gephyrin) 단백질은 다양한 가바 억제성 시냅스 (GABAergic synapse) 단백질들과 결합하여 가바 억제성 시냅스 형성, 기능 및 가소성 (plasticity)를 관장함. 본 연구진이 2016년 게피린 결합 단백질로 발굴한 IQSEC3 단백질은 G단백질 중 하나인 ARF 단백질 활성을 높이는 기능을 통해 해마 신경배양세포의 억제성 시냅스 발달을 촉진함을 보고하였음. 본 연구는 IQSEC3 단백질 발현을 낮추는 낙다운 (knockdown) 바이러스를 제작하여 생체 내 (in vivo) 억제성 시냅스 발달을 매개하는 주요 인자임을 증명하고자 하였음. IQSEC3 낙다운 시 억제성 시냅스 숫자가 선택적으로 감소하였으며, 생쥐 해마 치아이랑 (hippocampal dentate gyrus) 영역에 낙다운 바이러스를 주입할 경우 경련빈도가 증가하였음. 또한 IQSEC3 단백질 결핍 시에 소마토스타틴 (somatostatin) 펩타이드를 생산, 분비하는 특정 억제성 신경세포 (inhibitory interneuron)의 숫자에는 변화가 없었으나 펩타이드 양이 특이적으로 감소하였음. 이 때 IQSEC3 단백질을 IQSEC3 낙다운 생쥐에 재발현을 시킬 경우 IQSEC3 낙다운에 의해 유발된 억제성 시냅스 감소 및 경련빈도 증가가 정상 생쥐 수준으로 회복하였으며, ARF 단백질 활성에 관여하는 IQSEC3 돌연변이체 (mutant)를 재발현 시킬 경우에는 이러한 회복효과가 사라졌음. 놀랍게도 소마토스타틴 펩타이드를 IQSEC3 낙다운 생쥐의 소마토스타틴 억제성 신경세포에 선택적으로 발현시키면 IQSEC3 단백질 결핍에 의한 병리적인 현상이 정상수준으로 회복되었음. 본 연구결과는 IQSEC3 단백질이 해마 치아이랑 내 특정 신경회로 활성을 조절하는 핵심 인자로서 소마토스타틴 펩타이드 양을 일정하게 유지하여 게피린-가바 수용체 결합체와 ARF 신호전달 경로가 원활하게 기능적으로 연동되어 가바 억제성 시냅스 발달을 매개함을 최초로 증명한 것임.
DOI : 10.1016/j.celrep.2020.01.053

 

     연구결과문답

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
소마토스타틴 발현 억제성 신경세포와 뇌전증과의 연관성은 기존 연구에 의해 잘 알려져 있었으나 소마토스타틴 펩타이드에 의한 억제성 시냅스 유지, 특정 신경회로 활성 및 뇌신경네트워크 조절에 관한 체계적인 연구는 진행된 적이 없었음. 본 연구는 억제성 시냅스 특이 단백질인 IQSEC3가 ARF 신호전달 기전을 통해 소마토스타틴 펩타이드 양을 유지하여 해마 내 특정신경회로 활성을 조절하여 뇌전증 증상을 제어할 수 있는 가능성을 처음으로 제시하였음.

Q. 어디에 쓸 수 있나?
억제성 시냅스 발달을 제어하는 신규 신호전달 경로를 통한 소마토스타틴 분비를 정교하게 조절할 수 있는 신규 바이오마커 발굴을 통해 뇌전증과 같은 난치성 뇌질환 치료에 필요한 창의적 개념 제공  

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?
다양한 뇌영역의 신경회로 및 시냅스에서 IQSEC3 단백질 기능의 체계적 검증이 완료되어 분자수준에서의 완전한 이해가 필수적임. 이와는 별도로 뇌전증 환자 유래 유도만능줄기세포주 활용을 통해 실용화까지의 시간 단축이 가능할 것으로 기대함. 

Q. 연구를 시작한 계기는?
본 연구진은 지난 5년간 시냅스 접착단백질들과 결합하는 세포 내 골격단백질들의 기능 연구를 수행해왔음. 그 중 억제성 시냅스의 핵심 단백질인 gephyrin 단백질과 결합하는 IQSEC3 단백질을 본 연구진이 규명하였고, 이 단백질 기능을 연구하면서 본 연구의 주요 연구결과들을 발견하였음. 

Q. 어떤 의미가 있는가?
IQSEC3 단백질이 ARF 신호전달 활성화를 통해 인비보 (in vivo) 억제성 시냅스 발달을 매개함은 물론 소마토스타틴 펩타이드가 이러한 과정에 관여함을 보여준 최초 사례임. 

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?
시냅스는 인간 뇌 기능의 기본단위이자 필수적인 구조물로 기능 이상에 의해 다양한 뇌질환이 발병함. 시냅스를 구성하는 다양한 단백질들은 아직까지도 작동 기전이 제대로 알려져 있지 않은 것들이 다수임. 핵심기능을 수행하는 단백질들을 포함하여 이들 기능 연구를 통해 난치성 뇌질환 치료법 개발에 개념적인 진보를 제공하는 것이 최종 목표임.

 

    그림 설명
[그림] 억제성 시냅스 단백질 IQSEC3의 기능 저하에 따른 뇌전증 발현 핵심 기전 모식도

(그림설명) 억제성 시냅스 단백질인 IQSEC3 단백질이 뇌전증 발현에 핵심 뇌영역인 해마 치아이랑 신경세포에서 어떻게 작동하는지를 규명하여 뇌전증의 새로운 실마리를 제공함. IQSEC3 기능이 망가지면 억제성 시냅스 발달이 저해되고 흥분성-억제성 불균형이 야기되어 뇌전증에서 관찰되는 경련증세가 나타남. 이 때 특정 억제성 신경세포에서 발현하는 소마토스타틴 펩타이드 감소가 일어나는데, 소마토스타틴 펩타이드를 해당 억제성 신경세포에 다시 주입시키면 망가졌던 억제성 시냅스 발달이 다시 회복되고 경련증세도 사라짐.

 

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