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-DGIST 엄지원 교수·고재원 교수 공동연구팀, 지적장애와 관련된 SLITRK2 시냅스 접착 유전자 변이 다수 발굴 

-SLITRK2의 신호 기전 이상 패턴을 규명하고, 이를 통한 새로운 치료 바이오마커 제시

DGIST(총장 국양) 뇌과학과 엄지원․고재원 교수 공동연구팀이 지적장애와 관련된 신규 유전자 변이를 보고하고 이와 관련된 흥분성 시냅스 활성 신호 기전을 발견했다고 26일(화) 밝혔다. 흥분성 시냅스 신호 활성을 조율하여 뇌 발달 장애를 치료할 수 있는 새로운 연구 방향을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.

시냅스는 신경정보를 빠르고 정확하게 전달하는 특별한 창구로서 모든 뇌기능을 관장한다. 시냅스는 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스로 구분되는데, 이들 시냅스는 뇌기능이 정상적으로 작동할 수 있도록 서로 협력하며 신경회로 네트워크의 균형을 유지한다. 이러한 균형이 망가질 경우 다양한 뇌 발달 질환, 정신질환, 퇴행성뇌질환 등이 발병하는 것으로 알려져 있다.

한편, 시냅스 접착 단백질은 서로 물리․화학적으로 결합하며 쌍방향으로 세포신호를 전달하는데, 이 결합에 의한 세포 내 신호전달의 작동방식에 관해서는 명확하게 밝혀지지 않았었다.

엄지원․고재원 교수 공동 연구진은 지난 2013년 이후 시냅스 접착 단백질군을 다수 발굴하고 그 기능을 연구 해왔다. 특히, 연구진은 슬릿트랫(Slitrk) 시냅스 접착단백질군이 흥분성 및 억제성 시냅스 발달에 관여하는 핵심 인자임을 규명한 바 있다. 이 중 슬릿트랫2(Slitrk2) 단백질은 흥분성 시냅스 형성에 특이적으로 관여하는데, X-염색체 연관 지적장애(X-linked intellectual disability)를 비롯한 자폐증, 지적장애 등의 뇌질환과도 밀접하게 관련되어 있었다. 실제로 조현병, 양극성 장애와 관련한 다양한 슬릿트랙2 유전자 변이가 기존에 보고된 바 있으나 이러한 변이들이 어떻게 슬릿트랙2 단백질 기능에 영향을 주어 뇌질환을 유발하는지에 대해서는 명확하게 알려지지 않았었다.

본 연구에서는 뇌정신 및 뇌발달 질환자들을 대상으로 엑솜시퀀싱을 통해 기존에 보고되지 않았던 다양한 슬릿트랙2 유전자 변이들을 검출하고, 이 변이들이 슬릿트랫2 단백질 구조 및 기능에 어떻게 영향을 미치는지 체계적으로 분석했다. 특히 변이들 중 일부는 슬릿트랙2 단백질이 세포막에서 제대로 발현하지 못하게 기능을 망가뜨려 흥분성 시냅스 신경전달과정을 저해함을 발견했다.

흥미롭게도 뇌발달질환 연관 신규 슬릿트랙2 변이들은 모두 트랙B 수용체의 발현 및 활성을 비정상적으로 변형시켰다. 트랙B 수용체는 BDNF 인자와 함께 작동하여 시냅스 발달을 매개하는 중요 단백질이고, 자폐 등 뇌 발달 질환과의 연관성도 잘 알려져 있다. 따라서, 본 연구결과는 슬릿트랙2-트랙B 복합체를 타겟으로 한 신규 뇌정신질환 치료제 개발에 중요한 단서를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

DGIST 뇌과학과 엄지원 교수는 “본 연구는 해외 임상유전학자들과 협업하여 슬릿트랙2 유전자에 문제가 생겨서 X 염색체 연관 지적장애를 유발할 수 있다는 핵심적 증거를 제시한 최초의 논문이다”라고 밝혔으며, 고재원 교수는 “슬릿트랙2-트랙B 복합체가 관련 뇌발달질환의 중요한 바이오마커가 될 수 있음을 시사하며, 현재 관련 후속연구를 진행하고 있다”라고 밝혔다.

한편, 이번 연구성과는 DGIST 뇌과학과 한경아 연구교수, 김동욱 석박사통합과정생, 장규빈 석사과정생이 공동 제1저자로 참여했으며, 국제 전문학술지 ‘네이처 커뮤니케이션스 (Nature Communications) [영향력 지수: 17.694]’에 7월 15일자로 온라인 게재됐다. 아울러 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 ‘중견연구사업’, ‘기초연구실지원사업’, 그리고 대구경북과학기술원의 ‘미래선도형특성화연구’의 지원을 받아 수행됐다.

연구결과개요

SLITRK2 variants associated with neurodevelopmental disorders impair excitatory synaptic function and cognition in mice

Salima Chehadeh, Kyung Ah Han, Dongwook Kim, Gyubin Jang, Somayeh Bakhtiari, Dongseok Lim, Hee Young Kim, Jinhu Kim, Hyeonho Kim, Julia Wynn, Wendy Chung, Giuseppina Vitiello, Ioana Cutchtache, Matthew Page, Jozef Gecz, Kelly Harper, Ah-reum Han, Ho Min Kim, Marja Wessels, Allan Bayat, Alberto Fernandez Jaen, Angelo Selicorni, Silvia Maitz, Arjan de Brouwer, Anneke Vulto-van Silfhout, Martin Armstrong, Joseph Symonds, Sebastien Kury, Bertrand Isidor, Benjamin Cogne, Mathilde Nizon, Claire Feger, Jean Muller, Erin Torti, Dorothy Grange, Marjolaine Willems, Michael Kruer, Jaewon Ko, Ameli Piton, and Ji Won Um

(Nature Communications, 15th July, 2022)

SLITRK2 is a single-pass transmembrane protein expressed at postsynaptic neurons that regulates neurite outgrowth and excitatory synapse maintenance. In the present study, we report on rare variants (one nonsense and six missense variants) in SLITRK2 on the X chromosome identified by exome sequencing in individuals with neurodevelopmental disorders. Functional studies showed that some variants displayed impaired membrane transport and impaired excitatory synapse-promoting effects. Strikingly, these variations abolished the ability of SLITRK2 wild-type to reduce the levels of the receptor tyrosine kinase TrkB in neurons. Moreover, Slitrk2 conditional knockout mice exhibited impaired long-term memory and abnormal gait, recapitulating a subset of clinical features of patients with SLITRK2 variants. Furthermore, impaired excitatory synapse maintenance induced by hippocampal CA1-specific cKO of Slitrk2 caused abnormalities in spatial reference memory. Collectively, these data suggest that SLITRK2 is involved in X-linked neurodevelopmental disorders that are caused by perturbation of diverse facets of SLITRK2 function.

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연구결과문답 

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?

본 연구는 지적장애 환자에서 발견되는 신규 슬릿트랙2 변이들이 슬릿트랙2 단백질 기능을 변형시켜 지적장애를 유발할 수 있음을 밝힌 획기적인 연구임. 이 변이에 의해 슬릿트랙2 단백질이 세포막에서 제대로 발현하지 못하거나 트랙B-BDNF 신호경로를 변형시킴을 확인함. 슬릿트랙2 낙아웃 마우스에서 지적장애 환자와 유사한 인지기능의 저하, 걸음걸이 및 움직임 불협응 행동 등과 유사한 표현형이 확인되었음.

Q. 어디에 쓸 수 있나?

트랙B-BDNF 신호경로는 지적장애를 포함한 뇌정신질환의 새로운 바이오마커로 활용될 수 있고, 슬릿트랙2-트랙B 복합체를 타겟으로 한 새로운 치료제 개발에 단서를 제공할 수 있음.

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?

본 연구를 통해 규명한 슬릿트랙2 변이에 의해 변형된 트랙B-BDNF 신호경로 활성을 다시 회복시켜서 슬릿트랙 2 낙아웃에서 발견된 다양한 표현형이 회복되는지 추가검증 작업이 필요함. 이를 통해 BDNF 펩타이드를 이용한 신규 치료제 개발이 가속화될 전망임.

Q. 연구를 시작한 계기는?

본 연구진은 슬릿트랙2 단백질에 대한 연구를 2012년부터 지속적으로 진행해 왔으며 2013년 시냅스 핵심 인자로 제안한 이후, 2014년 슬릿트랙 단백질 복합체 구조를 결정하였고, 슬릿트랙2 단백질의 후시냅스 작동기전을 지난 2019년에 보고하였음. 이와 같이 슬릿트랙2 단백질에 관한 지속적인 연구 전문성을 기반으로 프랑스 및 국제 임상연구자들과 함께 지적장애 환자 코호트에서 확보된 슬릿트랙2 유전자 돌연변이 정보를 이용한 본 연구를 개시하였음.

Q. 어떤 의미가 있는가? 

다양한 뇌정신질환 환자들의 시료들을 대상으로 전유전체 연관 분석 (genome-wide association study, GWAS)을 통해 다양한 질환 연관 바이오마커 유전자가 동정되고 있음. 특히 자폐, 뇌전증, 조현병, 지적장애 등의 다양한 뇌정신질환에서 시냅스 단백질의 기능 이상이 꾸준하게 발견되고 있음. 하지만 세포-신경회로-개체 수준까지 기초신경과학 연구접근법을 이용하여 시냅스 단백질의 변이가 뇌정신질환을 유발할 수 있음을 확실하게 검증하는 연구내용은 극소수에 불과하였음. 본 연구는 임상-기초연구를 매개하는 신경과학 중개연구의 표본이 될 수 있음.

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는? 

뇌기능을 매개하는 신경회로는 이를 구성하는 다양한 시냅스 특성에 의해 규정되며, 시냅스 특성의 정교한 조절 방식이 망가질 경우 뇌질환 발병으로 이어짐. 본 연구진은 뇌질환에 연관된 시냅스 단백질 기능 이상이 해당 뇌질환의 원인이 될 수 있는지를 연구하고, 관련 병인 기전을 탐색하여 궁극적으로 난치성 뇌질환 치료법 개발에 개념적인 진보를 제공하고자 함.