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- 뇌 면역세포의 과도한 활성화을 유발하는 원인 규명

- 뇌 면역 조절을 통한 알츠하이머 치매 치료 후보 물질 발굴

[(오른쪽에서 왼쪽으로) DGIST 뇌과학과 유성운 교수, 남혜리 박사과정생]

 DGIST는 뇌과학과 유성운 교수팀이 뇌 면역세포인 미세아교세포가 알츠하이머 치매에서 과도하게 활성화되는 기전을 규명하고, 면역반응을 억제하여 기억력을 회복할 수 있는 치료 후보 약물을 발굴하였다고 밝혔다.

 알츠하이머 치매는 독성 단백질이 축적되어 신경세포 손상과 기억력 감퇴를 일으키는 퇴행성 뇌질환으로, 아직 효과적인 치료나 예방 기술이 없는 실정이다. 우리 뇌와 척수에서 선천성 면역을 담당하는 미세아교세포가 기능이 잘못되면서 신경염증의 증가로 알츠하이머병이 발현하는 것은 알려져 있었지만, 그 정확한 기전은 지금까지 잘 밝혀져 있지 않다.

 유성운 교수팀은 알츠하이머병을 일으키는 유전자 돌연변이를 발현하는 쥐를 제작하여 정상 쥐에게는 무해한 아주 작은 양의 염증 자극이나 아밀로이드 베타에도 민감하게 반응, 미세아교세포가 지나치게 활성화 되면서 염증성 사이토카인들을 과량으로 분비한다는 것을 관찰하였고 이러한 과도한 면역반응에 의해서 기억력 감퇴가 일어나는 것을 확인하였다.

 실험 결과, 과도한 면역반응의 원인은 사이토카인들의 발현을 억제하는 일주기 유전자 레벌브알파(REV-ERBα)의 프로모터 부위가 DNA 메틸화가 되어 REV-ERBα의 발현이 감소되기 때문이라는 것을 알았으며 프로모터를 탈메틸화 시키면 REV-ERBα의 발현이 회복되면서 미세아교세포의 과활성화가 억제된다는 것을 확인하였다.

 또한 연구팀은 약물 재창출 (drug repositioning)을 통해 클로르프로마진(Chlorpromazine)이 REV-ERBα 발현 회복 및 과면역반응 억제를 통해 기억능력을 회복하는 효과가 있음을 밝히면서 알츠하이머 치매의 새로운 치료 방향을 제시하였다.

 유성운 교수는 “이번 연구에서 알츠하이머 치매와 미세아교세포 면역 반응 사이의 새로운 기전을 규명함으로써 더욱 심도 있는 치매 치료 연구를 진행할 수 있는 발판을 마련하였다.”라면서, “발굴된 신약 후보 물질에 대해 국내외 특허 출원을 마치고 현재 ㈜)OATC에 기술이전 중에 있으며, 향후 알츠하이머 치매 치료 기술의 개발에 새로운 전략법을 제시하는 좋은 계기가 될 것으로 기대한다.”고 말했다.

 한편, 이번 연구 성과는 과기정통부의 뇌과학원천기술개발사업과 ㈜OATC의 지원을 받아 진행됐으며, 남혜리 박사과정 학생을 제1저자로 하여 세계적 학술지인 “Nature Communications (IF=14.9)에 4월13일 게재되었다.

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연구결과개요

Presenilin 2 N141I mutation induces hyperative immune response through the epigenetic repression of REV-ERBα

Hyeri Nam, Younghwan Lee, Boil Kim, Ji-Won Lee, Seohyeon Hwang, Hyun-Kyu An, Kyung Min Chung, Youngjin Park, Jihyun Hong, Kyungjin Kim, Eun-Kyoung Kim, Han Kyoung Choe & Seong-Woon Yu*

(Nature communications, Published on Apr. 13. 2022)